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      谈PTEN在胃癌中作用的研究进展

      第10染色体丢失的磷酸酶基因(phasphataseand tensin homo-log deleted in chromosome 10,PTEN)是最早发现具有磷酸酶活性的抑癌基因,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重活性并参与调节多种信号转导通路,它的低表达或缺失与肿瘤的进展和不良预后密切相关。PTEN 通过PI3K/AKT、FAK/p130cas、Shc/MAPK 途径以及参与调控胰岛素信号等多方面抑制肿瘤细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成。临床研究发现PTEN 对胃癌的早期诊断、治疗、判断预后具有指导意义,同时可作为预测手术治疗患者预后的主要生物标志物。对PTEN的研究已成为胃癌研究的热点。

      1 PTEN在胃癌中的表达

      PTEN低表达或者失活可导致胃癌发生,同时与胃癌的进展和预后密切相关,表明PTEN可能是胃癌的早期事件。临床及基础实验均表明过表达PTEN对胃癌细胞有生长抑制作用,可以诱导其凋亡;PTEN 的失活导致肿瘤浸润和转移。李爱萍等研究显示,胃癌组织中PTEN基因表达水平明显低于癌旁组织,胃癌组织中PTEN表达高的患者其预后生存时间明显长于表达低的患者;谭莉莉等[4]研究表明,PTEN阳性率在胃癌与萎缩性胃炎组织中均低于癌旁正常组织(P0.01),PTEN 阳性率在胃癌组织中要低于萎缩性胃炎组织(P也有研究发现转染PEAK8-PTEN 质粒的BGC823细胞PTEN mRNA强表达,明显高于转染空载质粒和未转染细胞,表明PTEN基因转染能抑制人胃癌BGC823 细胞体外生长,促进凋亡。Guo等认为胃癌分化程度、浸润深度、淋巴结转移和pTMN 分期与PTEN 的蛋白异常表达密切相关。王志红等研究发现良性胃溃疡、伴有癌前病变的胃溃疡以及溃疡型胃癌组织中PTEN 蛋白的阳性率逐步下降(PPTEN 表达与癌分化程度显著相关(P随访188例非癌性溃疡患者,其中3例发生癌变,均为伴有癌前病变的胃溃疡患者,PTEN 阴性,表明PTEN 低表达对胃溃疡患者进一步恶化及对胃癌的分化程度具有一定影响。陈吉等研究表明,慢性萎缩性胃炎(chronicatrophic gastritis,CAG)伴肠化组PTEN 表达量与慢性浅表性胃炎(chronic superficial gastritis,CSG)组、胃癌组比较,差异有统计学意义(PCAG伴肠化组PTEN mRNA及蛋白表达高于胃癌组、低于CSG 组(P0.05),说明PTEN 蛋白在CAG伴肠化阶段开始出现缺失,PTEN的缺失导致胃癌的发生。李异玲等研究表明,PTEN 蛋白质表达在正常胃黏膜、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎无肠化、慢性萎缩性胃炎伴肠化、中度不典型增生、重度不典型增生、早期胃癌、进展期胃癌中PTEN蛋白质的表达呈梯度下降,说明在胃癌发展过程中,PTEN蛋白呈下调性表达。

      2 PTEN在胃癌中的作用机制

      PTEN在肿瘤细胞的生长、凋亡、浸润、转移中起重要作用,主要通过调控着细胞周期和多种信号途径实现,是继P53基因之后发现的最重要的肿瘤抑制基因,而基因突变、杂合子丢失、启动子甲基化等构成了其分子生物学基础。2.1 阻滞细胞周期进程

      刘晋研究发现,稳定转染PTEN 基因的BGC823细胞周期中S期细胞减少,而G0/G1期细胞增加,细胞从G1期到S期发生抑制,细胞阻断在S期。而这一机制可能是核内的PTEN 能降低细胞周期蛋白D1的水平,并调节后期促进因子/细胞周期体(APC/C)的活性来实现。

      2.2 抑制肿瘤细胞增殖

      PTEN的表达抑制会促进胃癌细胞的增殖,机制可能与PI3K/AKT 促增殖信号通路有关。抑制PI3K/AKT途径,从而延长细胞的分裂周期,抑制细胞增殖可以降低胃癌发生率。

      2.3 促进肿瘤细胞凋亡

      启动ROCK1/PTEN信号途径,一方面激活capase-3和capase-9促凋亡;另一方面导致cofilin-1从细胞质中线粒体易位、细胞色素c的释放,最后诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡。PTEN作为磷酸脂磷酸酶能拮抗PI3K/AKT信号转导通路,其通过使PIP3水平降低从而诱导肿瘤细胞凋亡,而这一生物学基础与磷酸酯酶特性有关。

      2.4 抑制肿瘤血管生成

      研究表明,PTEN可能通过降低VEGF表达抑制胃癌血管生成,减缓肿瘤恶化趋势。而PTEN影响肿瘤血管的生成主要通过激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/丝-苏氨酸激酶(AKT)信号通路实现,通路激活后干预HIF1、Ang/Tie-2 体系、NHERF1链接蛋白、内皮一氧化氮合成酶(eNOS)、NO途径来影响肿瘤血管生成以及影响内皮细胞的周期,从而抑制肿瘤血管分化与增殖。

      2.5 抑制肿瘤细胞转移及浸润

      研究表明,过表达PTEN可能通过FAK/Src信号通路下调paxillin的表达从而抑制胃癌的转移。也有研究表明,PTEN 可能通过下调VEGF 及MMP-9的表达和分泌来抑制胃癌浸润及转移。

      3 PTEN介导胃癌多药耐药的研究

      PI3K/AKT通路在肿瘤耐药中的重要作用,在胃癌细胞中已得到证实,研究发现激活PI3K/AKT上调P-gp表达是其中机制之一。研究发现,在用阿霉素作用于胃癌细胞SGC7901时,阿霉素可通过激活PI3K/Akt/MDM2通路而使细胞产生耐药,当使用PI3K抑制剂时,癌细胞药物敏感性明显提高,表明PTEN/PI3K 信号通路调节与肿瘤耐药机制密切相关。刘晋等研究表明,以无内源性PTEN 表达的人胃癌BGC823 细胞株转染PEAK8空载质粒和PEAK8-PTEN质粒,给予足叶乙苷和阿霉素诱导,结果RT-PCR 显示转染PEAK8-PTEN质粒组有PTEN 强表达,PTEN 基因的导入对化疗药诱导的AKT活性有抑制作用,说明PTEN通过抑制PI3K/AKT耐药通路加强化疗药物的疗效。

      4 基于胃癌的PTEN多基因作用

      PTEN基因在胃癌的发生、发展及预后过程中与其他基因有着密切关系。PPAR-:PTEN 作为PPAR基因的下游目的基因,活化的PPAR可通过上调PTEN 的表达,抑制肿瘤细胞增殖、降低肿瘤细胞的侵袭。研究表明,PPAR激活剂可诱导PTEN过表达,阻滞MGC803细胞周期停于G1期,抑制人胃癌MGC803细胞生长。PDCD4:马玉英等检测胃癌组织、相对应的癌旁正常组织中PTEN、PDCD4蛋白表达情况,结果显示PTEN、PDCD4在胃癌组织中的表达呈正相关性,表明PTEN、PDCD4的低表达与胃癌的发生、发展有关。Beclin1:郭长青等研究发现,胃癌组织中Beclin1和PTEN蛋白的阳性表达率均低于正常胃组织,胃癌组织中Beclin1和PTEN 的表达呈正关联,说明两者可能协同参与胃癌的形成。P16:研究发现疣状胃炎PTEN、P16蛋白阳性率显著低于慢性浅表性胃炎,而P16蛋白阳性率明显高于胃癌,结果表明PTEN及P16可能参与了疣状胃炎癌变过程。COX-2:丁涤非等研究发现PTEN和COX-2在胃癌组织中的表达与组织分化程度、有无淋巴转移及临床分期相关(P0.05),表明COX-2、PTEN可能参与胃癌的发生且影响癌细胞转移,COX-2、PTEN的联合检测可能成为预测胃癌淋巴结转移及判断预后的重要指标。CyclinD1:研究表明胃癌组织中PTEN 的低表达可以引起CyclinD1的过量积累,CyclinD1基因的扩增可能发生在胃黏膜上皮癌变的早期阶段,是重要的胃癌促发因素。


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