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    关于医学论文相关的范文 时间:2019-03-11

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      谈多目标同步优化黄马缓释喷雾膜剂的基质处方

      黄马酊是重庆市中医研究院经典医院制剂,由酒黄连和制马钱子两味药材组成,具有疏通经络、活血止痛、解毒消肿、消淤散结的功效,临床上主要外用于血管栓塞性脉管炎( 即中医脱疽) 、疮痈、丹毒、褥疮等皮肤痒痛证的治疗。酊剂具有制备简单、释药迅速等优点,但有流动性大,含醇量高,对溃疡面具强烈刺激性,以及较短时间内需重复用药等缺点而影响其临床使用。本研究采用喷雾膜剂技术对黄马酊进行剂型改革。喷雾膜剂兼顾喷雾剂和膜剂的双重优点,既可呈雾状喷出,同时快速成膜,可有效?;だQ衩?,减小刺激性并缓慢长效释放药物,携带方便,从而提高临床疗效及患者用药的顺应性。本研究采用正交设计,以PVA17-88、乙醇和甘油用量为考察因素,以制剂的成膜性能、士的宁及盐酸小檗碱在8 h 内的累积释放率为综合评价指标,优选出膜剂的最佳基质配方,并对其体外释放及经皮渗透等作用进行考察。

      1 仪器与材料

      1. 1 仪器

      安捷伦1260 高效液相色谱仪; DAD 紫外检测器; AB204-E 型分析天平( 瑞士梅特勒-托利公司) ; RYJ-6A 型药物透皮扩散试验仪( 上?;坪R┘煲瞧鞒? ; A01-10mL 喷雾瓶( 陕西博迪塑胶有限责任公司) 。

      1. 2 试药

      实验用酒黄连( 批号: 913-8902) 、制马钱子( 批号: 121201) 药材购自四川欣康中药饮片有限公司,由笔者刘新教授鉴定均为正品。士的宁( 批号: 110705-200306) 、盐酸小檗碱( 批号: 110713-200609) 对照品均购自中国食品药品检定研究院;聚乙烯醇( PVA17-88,分析纯,批号: 2013101701,成都市科龙化工试剂厂) ; 水为超纯水; 甲醇、乙腈为色谱纯; 其余试剂均为分析纯。

      1. 3 实验

      动物清洁级健康SD 大鼠,雄性,体质量( 250 20) g,由重庆医科大学实验动物中心提供,生产许可证号: SCXK-( 渝) 2014-0001。

      2 方法与结果

      2. 1 色谱条件

      色谱柱: ODS-3 C18柱( 250 mm 4. 6 mm,5 流动相: 甲醇-乙腈-( 0. 1 mol /L磷酸二氢钠-0. 025 mol /L 十二烷基硫酸钠溶液) =50∶ 25∶ 25; 检测波长: 254 nm; 柱温: 30 ℃; 流速: 1. 0mL /min; 理论板数以士的宁峰计应不低于5 000。

      2. 2 黄马缓释喷雾膜剂的制备

      取处方量PVA17-88 加适量水溶胀,溶解,加入处方量甘油、酒黄连与制马钱子的70% 乙醇渗漉提取液、乙醇适量,搅拌均匀,最后以水补足量,即得。另同法制备不含药液的空白膜溶液作为对照。

      2. 3 检测溶液制备

      精密称取士的宁和盐酸小檗碱对照品适量,加甲醇制成每1 mL 含士的宁0. 012mg、盐酸小檗碱0. 015 mg 的混合对照品溶液; 取扩散池透析液1 mL,稀释1 倍后用0. 45 m 微孔滤膜滤过,取续滤液,作为释放度试验供试品溶液; 同法制备空白供试品溶液。

      2. 4 方法学考察

      2. 4. 1 专属性试验: 照上述色谱条件,分别取2. 3项下各检测溶液注入高效液相色谱仪。结果表明辅料及溶剂对测定无干扰。

      2. 4. 2 线性关系考察: 分别精密称取对照品士的宁6. 2 mg、盐酸小檗碱8. 6 mg,置50 mL 量瓶中,分别用甲醇稀释成士的宁、盐酸小檗碱浓度为124 和172 g /mL 的母液。再分别精密量取士的宁和盐酸小檗碱母液,加甲醇稀释成浓度分别为6. 2、12. 4、24. 8、37. 2、49. 6、74. 4 g /mL 的士的宁对照品溶液和浓度分别为8. 6、17. 2、34. 4、51. 6、68. 8、103. 2g /mL 的盐酸小檗碱对照品溶液。精密吸取上述对照品溶液各10 L,注入液相色谱仪,测定士的宁及盐酸小檗碱的峰面积。得到士的宁的回归方程为: Y1 = 16. 348X1 + 5. 4444( r1 = 0. 9999) ,表明士的宁在6. 2 ~ 74. 4 g /mL 的浓度范围内呈良好的线性关系; 盐酸小檗碱的回归方程为Y2 = 24. 665X2 +9. 2345( r2 = 0. 9998 ) ,表明盐酸小檗碱在8. 6 ~103. 2 g /mL 的浓度范围内呈良好的线性关系。2. 4. 3 精密度试验: 取同一对照品溶液,重复进样6 次,结果士的宁和盐酸小檗碱峰面积的RSD 分别为0. 3%、0. 7%,表明仪器精密度良好。

      2. 4. 4 稳定性试验: 取按2. 3项下方法制备的同一供试品溶液,分别于0、1、2、4、8 和12 h 进样检测,记录峰面积。结果士的宁和盐酸小檗碱峰面积的RSD 分别为0. 2%、0. 8%,表明供试品溶液在12h 内稳定性良好。

      2. 4. 5 加样回收率试验: 精密量取已优化好基质处方的喷雾膜剂样品6 份,每份精密加入高、中、低三种不同浓度的士的宁、盐酸小檗碱对照品溶液,各平行试验2 次,按2. 3项下方法制备供试品溶液,依法测定,计算平均加样回收率。测得士的宁的平均加样回收率为97. 8%,RSD 为1. 1%; 盐酸小檗碱的平均加样回收率为99. 3%,RSD 为1. 2%。2. 5 体外释放度的测定

      采用改良Franz 扩散池进行测定。试验前先将半透膜用NaHCO3和EDTA活化,待用。试验时,扩散池加满接收液( 含30%乙醇的生理盐水) ,将半透膜夹在2 室中间,给药,排除气泡,恒温水浴加热,温度( 35 0. 2) ℃,磁力搅拌( 300 r /min) ,于各时间点取出部分接收液并补充相应体积的空白接收液。按2. 3项下方法制备供试品溶液并依法测定,计算累积释放率。

      2. 6 正交试验设计

      2. 6. 1 因素水平表: 以制剂的成膜性能( 喷雾效果、成膜时间、膜的性能) 、士的宁和盐酸小檗碱在8h 内的累积释放率为评价指标,经各项因素预试验显示,PVA17-88、乙醇和甘油用量在一定范围内其可喷雾性、快干性、成膜性、膜柔韧性、保湿性等符合临床要求,故选择PVA17-88、乙醇和甘油用量作为考察因素,采用L9( 34 ) 正交试验设计进行试验,因素水平见表1。因方中仅含两味主药,指标成分含量可用一种色谱方法测定,结合处方比例,将盐酸小檗碱和士的宁的累计释放率含量的权重系数定为。

      2. 6. 2 成膜性能评分: 喷雾效果,满分30 分,以喷出均匀雾状液体为佳,评分在30 ~ 25 分之间,雾滴状液体次之,评分在25 ~ 15 分之间,线状最次,评分在15 分以下; 成膜时间,在25 ℃,75% 的相对湿度下,喷约0. 2 mL 本品于( 3 3) cm2 竖直去毛大鼠皮肤表面,以溶液不再流动的时间为成膜时间,总分40 分,以成膜时间最短者记满分,其余每增加1 min 减5 分; 膜的性能,满分30 分,考察药膜的黏附性、柔韧性,权重设为1∶ 1,柔韧性以成膜后的最大拉伸长度计分。成膜性能评分结果。

      2. 6. 3 试验结果: 正交试验结果见。分析可知,成膜性能和综合释放率的影响因素顺序均为甘油 PVA17-88 乙醇,成膜性能最好的组合为C3A2B3; 而综合释放率最高的组合为C2A2B2??芍? A、B、C 三个因素均对成膜性能有显著的影响,各因素影响大小顺序为C B,最优制剂组成是C3A2B3; 因素C、A 对释放率有显著的影响,各因素影响大小顺序为C B,B 无显著影响,最优制剂组成是C2A2B2,考虑到有效成分的释放率及制剂对皮肤的刺激性,乙醇用量对释放率影响不大,但对皮肤的刺激性影响大,故选择C3A2B2,即PVA17-88 5%,乙醇用量15%,甘油6%。2. 6. 4 最优处方的验证: 依据优选的最佳处方制备3 批制剂,同法进行体外释放试验。结果膜剂成膜性能平均评分为84. 3,士的宁8 h 内累积释放率平均值为71. 8%,盐酸小檗碱8 h 内累积释放率为72. 3%,综合累积释放度为72. 1%。实验表明所选工艺条件合理可行,工艺稳定且重现性较好。分别以零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi 方程对膜剂体外释药数据进行拟合,结果见表5。由表5 可知,一级动力学方程的相关系数较好,故确定膜剂体外释放曲线的最佳拟合方程为Ln( 100 - Q) = - 0. 3134t + 4. 446,r = 0. 99。以时间t为横坐标,释放率R 为纵坐标作释放曲线,见图1。由图1 可知,药物在初始阶段快速释放,约3 h 即释放50%,而在后阶段释放速率减慢,约5 h 达60%,8 h 达72%。

      2. 7 体外透皮试验

      2. 7. 1 离体皮肤的制备: 取健康大鼠,用8% Na2S溶液脱毛,取无毛腹部皮肤,处理,冷藏备用。

      2. 7. 2 供试品溶液的制备: 将鼠皮固定在Franz 扩散池装置上,角质层朝上,以含30% 乙醇的生理盐水为接受液。取膜剂0. 5 mL 注入扩散室,恒温水浴加热( 35 0. 2 ) ℃,平衡30 min 后搅拌( 300 r /min) ,分别在1、2、4、6、8、12、24 h 取接收液1 mL,同时补加等体积的接收液。按2. 3项下方法测定士的宁及盐酸小檗碱的含量,计算累积渗透率Q,结果见表6。以Q 对t 进行线性回归,得士的宁回归方程: Ln( 100 - Q) = - 0. 06t + 4. 446( r = 0. 99) ,盐酸小檗碱回归方程: Ln( 100 - Q) = - 0. 05t + 4. 443( r= 0. 99) ,均符合一级动力学方程。实验显示药物的透皮过程是药物经皮吸收的主要限速因素。

      3 讨论

      3. 1 成膜基质的选择通过查阅文献以及对常用水溶性成膜材料PVA、PVP、CMC-Na、卡波姆等的考察,PVA17-88 在成膜性、膜的柔韧性等方面均较好,性质稳定,药物在其中能均匀分散。在样品制备过程中要控制好乙醇的加入工艺,甘油对膜的形成、膜的柔软性和保湿性影响较大,但用量过大时则影响膜的成形。

      3. 2 处方评价及优化综合考虑,将膜剂体外释放考察时间设定为8 h。评价喷膜剂质量的指标较多,包括喷雾效果、成膜性、膜的柔韧性、均匀性、黏附性和释放度等,本研究采用成膜性能和释放度结合考虑,通过正交设计试验,实现了喷膜剂多个评价指标的同步优化。其中甘油为保湿剂,PVA17-88 为成膜材料,因制剂本身含醇量 20%,故不再加抑菌剂。透皮试验中曾加入氮酮、PEG400、1,2-丙二醇等促透剂,单因素试验结果显示这些促透剂对透皮吸收有促进作用,但与不加促透剂时相比,透皮促进作用不显著,故不再加入。士的宁及盐酸小檗碱的释放和透皮均符合一级动力学方程,并反映了体外释放速率与经皮渗透速率间的关系。

      3. 3 制剂的性能特点黄马酊含醇量较高,对破损皮肤刺激性大且无长效缓释作用; 改进后的膜剂含醇量降低,皮肤刺激性实验、过敏性、毒性等安全性实验显示,本制剂符合安全用药规定,可以用于完整皮肤和破损皮肤。剂型改进后,药液喷涂后迅速成膜,不仅可以有效?;ご疵?,并能缓释给药,降低给药次数,提高了制剂的顺应性和安全性。相关的药效学实验已在进行中。


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